Hormonální terapie

Prof.MUDr.Josef Donát,DrSc

Porodnicko-gynekologická klinika Pardubické krajské nemocnice

Terminologie a definice: Původní název hormonální substituční terapie (HRT) je podle současných mezinárodních dohod měněn na hormonální terapie (HT). Zdůvodnění je takové, že nejde o nahrazení normální ovariální produkce estrogenu a progesteronu, ale o léčbu příznaků estrogenního deficitu a jeho následků. U žen s dělohou doporučujeme estrogen-progestogenovou terapii (EPT), u žen po hysterektomii estrogenovou terapii (ET).

Hormonální terapie je léčbou symptomů klimakterického, organického estrogen-deficitního a metabolického estrogen-deficitního syndromu u žen v postmenopauze. V perimenopauze může nízkodávková hormonální terapie léčit zejména vazomotorické příznaky klimakterického syndromu v době, kdy ještě nejde o estrogenní deficit.

Klinické příznaky estrogenního deficitu: Estrogenní deficit po menopauze postihuje všechny ženy. U většiny z nich vede ke klinickým příznakům, které zhoršují kvalitu života, zhoršují zdraví a někdy ohrožují život. Klasickým příkladem, zahrnujícím všechny stupně závažnosti v poškození zdraví, je postmenopauzální osteoporóza a osteoporotické zlomeniny a konečně i kardiovaskulární choroby, především ischemická choroba srdeční (ICHS). Těmto závažným poškozením zpravidla předchází příznaky klimakterického syndromu, v němž dominují vazomotorické potíže, které signalizují riziko osteoporózy a ICHS v pozdějším věku, to jest v pozdní postmenopauze. Podobně tomu je i s příznaky organického estrogen-deficitního syndromu, který atrofizací postihuje sliznice oka, úst, nosu, hltanu, hrtanu, střeva a urogenitálního traktu a který o několik let předchází metabolickému syndromu.

Pozitiva HT: to, že estrogeny brání kostní resorpci a jsou prevencí osteoporózy a zlomenin, bylo jednoznačně prokázáno i u asymptomatických žen. Neméně ožehavou otázkou je i domnělé kardiovaskulární riziko estrogenní léčby a skutečná role estrogenů v prevenci dyslipidémie a ischemické choroby srdeční (ICHS).

Všechny národní menopauzální společnosti ve svých doporučeních důsledně vycházejí ze závěrů a prohlášení, které od roku 2004 pravidelně vydávají Mezinárodní menopauzální společnost (IMS), Evropská menopauzální a andropauzální společnost (EMAS) a Severoamerická menopauzální společnost (NAMS). Tiskové zprávy těchto společností kritizovaly lékové úřady US Preventive Services Task Force (USPSTF) a Evropskou lékovou agenturu (EMEA) za prohlášení z roku 2003, že používání HT je nebezpečné v jakémkoli věku a nemělo by být doporučováno, pokud neexistuje podstatné snížení kvality života ženy v důsledku symptomů menopauzy. V České republice obdobným způsobem kritizovala postup Státního ústavu kontroly léčiv Česká menopauzální a andropauzální společnost (ČMAS ČLS JEP).

Závěr mezinárodní diskuze říká, že hlavní roli s ohledem na možné nežádoucí kardiovaskulární účinky HT hraje věk pacientky, případně další rizikové faktory, nikoli estrogeny. Na základě nového přehodnocení výsledků studie WHI (Women´s Health Initiative) zdůrazňují význam věku ve stanovení rizikového profilu HT. Podle mezinárodních menopauzálních společností neexistuje žádný důvod pro vysazení této léčby u žen, které ji potřebují. Ve všech svých doporučeních jsou estrogeny od roku 2004 udávány jako hlavní prostředek v prevenci a léčbě postmenopauzální osteoporózy. Estrogeny brání postmenopauzálnímu úbytku kosti a snižují riziko fraktur, jak opakovaně prokázaly randomizované kontrolované studie, a to i u asymptomatických žen bez osteoporózy. IMS ve svých praktických doporučeních trvale uvádí, že HT je počáteční volbou pro prevenci osteoporózy a pro snížení rizika fraktur u asymptomatických žen s významně zvýšeným rizikem fraktur.

Přehodnocení rizika HT v letech 2008 -2011 přineslo řadu rozborů a závěrů studie WHI, které jednoznačně staví estrogeny znovu na pozici léků první volby při prevenci a léčbě postmenopauzální osteoporózy. Stejně tak vylučují zevšeobecňování a zdůrazňování kardiovaskulárního rizika estrogenů u postmenopauzálních žen.

Domnělá a skutečná rizika: Přehodnocení studie WHI se týká především kardiovaskulárního rizika v různých věkových skupinách postmenopauzálních žen. Bylo jednoznačně konstatováno:

1. Žádné zvýšení rizika ICHS nebylo zjištěno při HT u žen s menopauzou do 10 let před studií. K významnému nárůstu příhod ICHS dochází až u žen ve věku nad 70 let.

2. Ženy s fyziologickou menopauzou jsou chráněny před ICHS, jestliže začnou užívat HT do 5 let po menopauze, zahájení HT po 10 a více letech po menopauze riziko zvyšuje. V absolutních číslech je toto riziko velmi malé.

3. HT (jak ET, tak EPT) zvyšují riziko ischemické mozkové mrtvice. U mladších postmenopauzálních žen je však absolutní riziko mozkové mrtvice velmi malé. U žen ve věku 50-54 let to je 1,3 případu mrtvice na 10 000 žen za rok.

4. Výsledky studie WHI ukazují obecně mírně zvýšené riziko hluboké žilní trombózy (VTE) při EPT u žen mladších 60 let (absolutní riziko představuje nárůst o 11 případů navíc na

10 000 žen mladších 60 let a o 16-35 případů navíc na 10 000 žen starších 60 let).

5. HT zvyšuje riziko VTE zejména u žen s anamnézou VTE a u těch, které jsou nositelkami mutace faktoru V - Leiden.

6. U žen užívajících samotné estrogeny bez progestogenů (ET) je výskyt VTE poloviční než u žen léčených EPT.

7. HT snižuje celkovou mortalitu, jestliže je zahájena brzy po menopauze (do 10 let).

Hlavní názorovou změnu s významem pro klinickou praxi přináší i vztah HT k osteoporóze. Bylo jednoznačně konstatováno:

1. HT snižuje úbytek kosti i riziko zlomenin, včetně zlomenin krčku femuru.

2. Konjugované estrogeny (CEE) v denní dávce 0,625, 0,45 a 0,3 mg v kombinaci s medroxyprogesteron acetátem v denní dávce 2,5 a 1,5 mg, vedou ke stejnému zlepšení BMD.

3. Estradiol (E2) ve 3 denních dávkách (0,25, 0,5 a 1 mg) významně zlepšuje BMD páteře a proximálního femuru ve srovnání s placebem.

4. V prevenci osteoporózy preferujeme nízkodávkovou a ultra-nízkodávkovou HT.

Transdermální E2 v denních dávkách 0,025, 0,0375, 0,05 a 0,1 mg vedly k významnému zvýšení BMD po chirurgické i přirozené menopauze.

Transdermánlní E2 v ultra-nízké denní dávce 0,014 mg (u 417 žen ve věku 60-80 let) zvýšil po 2 letech BMD L-páteře o 2,6 % (placebo o 0,6 %) a proximálního femuru o 0,4 % (u placeba snížení o 0,8 %)

Přetrvávající falešné představy o kardiovaskulárním riziku HT:

- HT zvyšuje riziko ICHS po celou dobu postmenopauzy

- HT je příčinou vzestupu koronárních příhod v 1-2 letech u všech žen

- Riziko mrtvice trvale narůstá u žen užívajících HT

- Riziko venózního i arteriálního tromboembolizmu se během HT zvyšuje

Vědecká fakta:

- HT u zdravých žen ve věku 50-59 let nezvyšuje kardiovaskulární riziko a v této věkové kategorii ho může dokonce snížit.

- Terapie samotným estrogenem u žen ve věku 50-59 let je spojena s významně nižším výskytem koronárních kalcifikací, což představuje u těchto žen nižší intervenční koronární skóre.

- Větší výskyt koronárních příhod během prvních 2 let HT nebyl pozorován v časné postmenopauze. Počet kardiovaskulárních příhod se snižuje s trváním HT.

- Výsledky randomizovaných studií u žen věkové skupiny 50-59 let naznačují protektivní účinek HT na ICHS.

- Není v současnosti jasné, jestli dochází k významnému vzestupu ischemické mrtvice u zdravých žen ve věku 50-59 let. Výsledky studie WHI ukazují jen statisticky nevýznamné zvýšení rizika.

- Riziko venózního tromboembolizmu je přibližně dvakrát vyšší při standardní perorální HT, je to však vzácná příhoda, protože její prevalence je u zdravých žen ve věku pod 60 let extrémně nízká.

- Riziko hluboké žilní trombózy je zřejmě nižší při transdermální terapii ve srovnání s perorální estrogenovou terapií.

Falešné představy o HT a kosti:

- HT nemůže být použita pro ochranu kosti, protože má nepříznivý bezpečnostní profil

- HT není účinná ve snižování rizika fraktur ve srovnání s jinými látkami, jako jsou kupříkladu bisfosfonáty.

- Oficiální doporučení zdravotních autorit limituje užití HT jako alternativu druhého výběru. HT může být schválena pouze tehdy, když ostatní medikace selžou, jsou kontraindikovány nebo nejsou symptomatickými ženami tolerovány.

Vědecká fakta:

- Všeobecně je HT účinná v prevenci všech fraktur se vztahem k osteoporóze, dokonce i u pacientek s nízkých rizikem fraktur.

- Přestože nejsou studie, které by přímo srovnávaly účinek HT a bisfosfonátů ve vztahu k frakturám, nebylo zjištěno nic, co by naznačovalo, že bisfosfonáty nebo ostatní antirezorpční terapie jsou nadřazeny HT.

Vše nasvědčuje tomu, že u 50-59letých postmenopauzálních žen je HT cenově efektivní léčbou první volby v prevenci osteoporotických fraktur.

Dokonce i preparáty s nižší dávkou než je standardní dávka si zachovávají pozitivní účinek na kostní minerální denzitu.

HT má pozitivní účinek i na osteoartritis a integritu meziobratlových plotének.

Vyjádření mezinárodních menopauzálních společností k léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen označuje jako primární indikaci k hormonální léčbě vasomotorické symptomy menopauzy. Po vymizení návalů doporučuje pokračovat v hormonální léčbě pro její příznivý účinek na kost se zvážením jejího prospěchu a rizika oproti ostatním alternativním terapiím.

Zcela aktuální vyjádření k hormonální léčbě s mezinárodní působností jednoznačně aktualizuje prospěch a riziko hormonální léčby a potvrzuje výše uvedená fakta. Dlouhodobou HT doporučuje pro prevenci postmenopauzální osteoporózy, přestože žádný preparát HT nebyl dosud regulačními úřady pro léčbu osteoporózy schválen. Prohlášení mezinárodních menopauzálních společností na absolutních číslech ukazují na minimální kardiovaskulární riziko HT. Hormonální léčba není v současné době doporučována jako výhradní nebo primární indikace pro koronární protekci u žen kteréhokoli věku. Zahájení HT u žen věku 50-59 let nebo do 10 let po menopauze nezvyšuje riziko ischemické choroby srdeční. Bylo prokázáno, že zahájení HT v časné postmenopauze může riziko ICHS naopak snižovat.

Doporučení pro HT:

1. Preferujeme nízkodávkovou EPT, u žen bez dělohy nízkodávkovou ET

2. Riziko HT vůči kardiovaskulárnímu systému je minimální

U žen do 60 let (resp. do 10 let po menopauze) lze HT akceptovat i jako primární kardiovaskulární protekci a prevenci demence.

3. Primárním doporučením pro HT zůstávají vazomotorické a urogenitální symptomy, prevence a léčba postmenopauzální osteoporózy. Primárním doporučením pro progestogeny je pouze ochrana endometria u žen s dělohou.

4. HT není vhodná pro sekundární prevenci ICHS a náhlých mozkových příhod.

5. Riziko EPT vůči prsu se zvyšuje po 5 letech užívání, u ET po 10 letech, pak je třeba další léčbu individuálně přehodnotit se zvážením prospěchu a rizika.

6. HT nedoporučujeme u karcinomu prsu i v anamnéze, u hluboké žilní trombózy (při VTE v anamnéze přístup odvisí od věku, charakteru prodělané VTE a rizikových faktorů, včetně faktorů koagulačních). U žen do 60 let věku při nízkodávkové léčbě s transdermální aplikací je riziko velmi malé.

7. Vyléčený karcinom endometria, vyléčená endometrióza, cervikální karcinom, karcinom ovaria, chronická jaterní onemocnění, diabetes mellitus a hypertenze nejsou kontraindikacemi HT.