Klimakterický a estrogen deficitní syndrom

Prof.MUDr.Josef Donát,DrSc.

Gynekologicko-porodnická klinika PKN, Pardubice

Klimakterický syndrom je nejčastějším klinickým příznakem menopauzálního přechodu v období premenopauzy, perimenopauzy a časné postmenopauzy. Zhruba u 15 % žen může přetrvávat až do stáří 70 a více let. Klimakterický syndrom tvoří dlouhá řada příznaků s velkou individuální rozdílností, které spolu často zdánlivě nesouvisí. Zlatým standardem léčby je hormonální terapie estrogeny. Tam, kde jsou estrogeny neúčinné, je místo pro doplňující alternativní způsoby léčby. I při neúspěšnosti hormonální léčby na příznaky klimakterického syndromu je tato léčba v nízkých dávkách plně indikována. Je totiž prevencí estrogen deficitního syndromu, který se u žen s vazomotorickými příznaky bez hormonální léčby s největší pravděpodobností vyvine během několika let a může vést k závažným zdravotním komplikacím jako je osteoporóza se zlomeninami a ischemická nemoc srdeční. Hormonální léčba je u mladších postmenopauzálních žen v prvních 10 letech po menopauze jednoznačně prospěšná a neměla by jim být odpírána. Nedoporučujeme ji pouze u žen s karcinomem prsu a u žen s hlubokou žilní trombózou.

Poslední menstruace v životě ženy - menopauza - je fyziologickým důsledkem nedostatku endogenních estrogenů, ke kterému dochází u všech žen bez rozdílu v průměrném věku 49-51 let. Nedostatek estrogenů po menopauze je normálním fyziologickým důsledkem vyhasnutí estrogenní aktivity vaječníků. Fyziologickými však nejsou potíže, které tento nedostatek mohou provázet. Proč k nim dochází jen u určité části žen, nebylo zatím dostatečně vysvětleno. Vedle nedostatku estrogenů zde existuje řada vedlejších faktorů, které se na vzniku a tíži klimakterických symptomů mohou podílet, ať již známých, nebo dosud neznámých.

Menopauzální příznaky dělíme na akutní, subakutní a chronické.

Soubor akutních příznaků označujeme jako klimakterický syndrom. Jeho příznaky vznikají někdy náhle, někdy pozvolna v období kolem menopauzy, mohou ji předcházet měsíce i roky, nebo se objevují krátce po menopauze. V akutní symptomatologii dominují vazomotorické potíže, projevující se jako návaly horka a pocení. Vyskytují se u více než 85 % žen starších 45 let. Potíže v průměru trvají 5,2 roků, u některých žen podstatně déle. V 60 letech jimi trpí 23-37 % a v 70 letech 11-23 % žen. U 10-25 % žen se objevují již před menopauzou. Závažnost vazomotorických symptomů spočívá nejen ve zhoršení kvality života, ale především v tom, že jsou predikujícím signálem metabolického postižení, jako jsou kardiovaskulární choroby a osteoporóza v pozdějším věku. Vedle vazomotorických symptomů k akutním příznakům patří i symptomy somatické, jako parestézie končetin a obličeje, závratě, palpitace, poruchy srdečního rytmu, bolesti hlavy, svalů a kloubů, bolesti v srdeční krajině a symptomy psychického rázu jako změny nálady, stavy úzkosti a deprese. Komplex všech těchto příznaků v nejrůznějším složení a intenzitě vymezuje abnormální stav, který v odborné terminologii označujeme jako klimakterický syndrom. Potíže klimakterického syndromu neohrožují vážněji zdraví ženy bezprostředně, ale signalizují riziko vážnějších poruch v pozdějším věku, proto je nelze přehlížet.

Příznaky subakutní vznikají až s určitým, zpravidla několikaletým odstupem po menopauze (kolem 5 let) a trvají často až do pozdní postmenopauzy. Pokud nejsou adekvátně léčeny, to jest estrogeny, ztěžují ženě výraznou měrou život. Jsou výrazem poškození tkání atrofizací z nedostatku estrogenů. Postiženy jsou sliznice pochvy, uretry a trigona močového měchýře, oka, dutiny ústní, nosu, faryngu, laryngu a tlustého střeva. Od tohoto poškození se odvíjí celá řada symptomů, simulujících primární postižení urogenitálního traktu nebo oka. Postižena může být i kůže a její adnexa. Padání vlasů a lomivost nehtů nejsou vzácností. Atrofizace postihuje i pojivovou tkáň, což se klinicky může projevit poklesem až prolapsem dělohy a pochvy. Potíže s organickým postižením sliznic a dalších tkání atrofizací označujeme jako organický estrogen-deficitní syndrom. Dominantním příznakem v klinice organického estrogen-deficitního syndromu je atrofická vaginitis. Je způsobena atrofizací vaginální sliznice, ztrátou obranyschopnosti pochvy na základě vymizení laktobacila a zvýšení pH vaginálního prostředí. Sekundárně může dojít k rozvoji patogenních mikrobů v pochvě s příznaky skutečného zánětu. Podobně dochází k atrofizaci sliznice uretry, hlavně v její zadní části, ke snížení vaskularizace a náplně cév, snížení prokrvení v okolí uretry, zmohutnění vnitřního ústí, snížení tkáňového turgoru, k poklesu množství svalových vláken v tkáni uretrálního sfinkteru, změně kvality a kvantity podpůrných a závěsných struktur se změnou poměru a struktury kolagenu a elastinu, vzniku uretrálních karunkul a ke snížení adrenergních receptorů v okolí uretry, uretrovesikální junkce a báze močového měchýře.

Klinické příznaky se objevují s odstupem několika málo let po menopauze a projevují se suchostí pochvy, svěděním a pálením pochvy, často i introitu pochvy a zevního genitálu. Potíže pak můžeme označovat jako atrofická vulvovaginitis. Způsobují bolesti při pohlavním styku - dyspareunii a vedou k výraznému zhoršení sexuálního života až k ztrátě sexuální apetence. V konečném důsledku se mohou promítat do poruch sexuálního soužití partnerů. Sekundární infekce vede k zánětu pochvy s výtokem. Patogenní agens bývají nejčastěji kvasinky, streptokoky a střevní bakterie - Escherichia coli a Enterococcus. Urologická symptomatologie se projevuje urgentním nucením na moč, polakisurií, nykturií, někdy dysurií a inkontinencí moči.

Prevence a léčba je jediná, lokální nebo celková estrogenní léčba. V prevenci vystačíme zpravidla s vaginální aplikací estriolu, při léčbě již rozvinuté nemoci je třeba vaginální aplikace účinnějšího estradiolu. Podmínkou účinné prevence i léčby je dlouhodobá a pravidelná vaginální aplikace estrogenu minimálně dvakrát týdně. Lokální léčbu může nahradit i celková estrogenní léčba, případně kombinace obou. Estrogeny vedou k normalizaci atrofické vaginální sliznice, vytvářejí podmínky pro přítomnost laktobacila v pochvě, který se hlavní měrou podílí na udržování kyselého pH, což je fyziologické pH pochvy, nutné pro udržení přítomnosti fyziologické mikroflóry a snížení rizika výskytu a rozvoje patogenních mikroorganismů. S tím souvisí otázka prevence a léčby recidiv, relapsů a reinfekcí, které vedou k opakovaným aplikacím chemoterapeutik a antibiotik, aniž by byl brán zřetel na to, že prvotní příčinou recidivujících urovaginálních infekcí je snížená obranyschopnost epitelu pochvy a dolních cest močových na podkladě atrofizace z deficitu estrogenů. Základem prevence a léčby by proto měla být vaginální nebo celková léčba estrogeny.

Příznaky chronické označujeme jako metabolický estrogen-deficitní syndrom. Vznikají většinou až v pozdní postmenopauze, to jest za 10 a více let, dříve a výrazněji u žen s rizikovými znaky pro tato postižení. Významným rizikovým znakem jsou tady i výše uvedené vazomotorické symptomy. Chronické příznaky jsou důsledkem poruch metabolismu lipidů, karbohydrátů a metabolismu kosti s převahou osteorezorpce.

Mohou mít za konečný výsledek vážné poškození zdraví a ohrožení života v podobě infarktu myokardu, náhlé mozkové příhody nebo zlomeniny v kyčelním kloubu. Těmto vážným následkům předchází většinou klinicky němé období dyslipidémie, poruch karbohydrátového metabolismu, hypertenze, aterosklerózy, osteopenie a osteporózy.

Etiologie vazomotorických symptomů a ostatních symptomů klimakterického syndromu jak v časné, tak pozdní postmenopauze zůstává stále nejasná. Existuje řada teorií, z nichž ani jedna nebyla vědecky potvrzena. Pro starší teorii ovlivnění termoregulačního centra mozku změnami v endokrinní soustavě v době klimaktéria by svědčila velká úspěšnost estrogenů v léčbě vazomotorických symptomů. Jak ale vysvětlit, že u 10-15 % žen je klimakterický syndrom vůči estrogenům rezistentní a že existuje určitá úspěšnost alternativních terapií. Na složitost problému ukazují nepřesvědčivé výsledky velkého množství studií, které dodnes nedošly k jasnému závěru a končí konstatováním, že etiologie vazomotorických symptomů je nejasná.

Etiologie organického estrogen-deficitního a metabolického estrogen-deficitního syndromu je jednoznačná. Příčinou je nedostatek estrogenů po menopauze, atrofizace tkání a metabolické změny v kardiovaskulárním systému a kostech, závislé na estrogenech.

Pokud se týče možnosti predikce těžkých klimakterických a menopauzálních symptomů na základě hormonálního vyšetření, vztah mezi hladinami estradiolu a tíží symptomů nevykazuje konzistentní korelace. Nebyl zjištěn vztah mezi sníženými postmenopauzálními hodnotami estradiolu a tíží vazomotorických symptomů. Byly však zjištěny významně zvýšené hladiny serotoninu u žen s těžkými klimakterickými symptomy. Rovněž byla nalezena široká interindividuální variabilita v hladinách estradiolu a progesteronu v menstruačních cyklech premenopauzálních žen s klimakterickým syndromem. Endokrinní změny u žen s klimakterickou symptomatologií však neumožňují jednoznačné závěry. Některé ženy s expozicí vysokých hladin steroidních hormonů vykazovaly normální funkce, zatímco jiné s podobnými hladinami měly těžké symptomy. Bylo rovněž zjištěno, že ženy s vyššími premenopauzálními hladinami testosteronu mají více těžkých vazomotorických symptomů po menopauze. Nižší hladiny testosteronu byly naopak spojeny s nižší kvalitou života v perimenopauze, projevující se zhoršením paměti, snížením fyzické zdatnosti, zhoršením nálady, snížením energie a sebejistoty a zhoršením spánku. Nebyly zjištěny rozdíly v celkovém testosteronu u premenopauzálních a postmenopauzálních žen. Na rozdíl od estradiolu zůstává sekrece testosteronu v ovariu bez výraznějších změn až do pozdní postmenopauzy.

Léčbu klimakterického syndromu můžeme dělit na léčbu hormonální a léčbu alternativní. Estrogenní deficit by měl být vždy léčen hormonálně.

Hormonální terapie - HT (estrogen-progestogenní terapie - EPT u žen s dělohou a estrogenní terapie - ET u žen bez dělohy) jsou nejúčinnější léčbou vazomotorických symptomů v postmenopauze. Doporučujeme nízkodávkovou hormonální léčbu - 1 mg perorálního estradiolu (E2), 25 ug transdermálního E2 nebo 0,3 mg konjugovaných estrogenů CEE denně v co nejkratší nutné době trvání léčby. Obojí odvisí od individuální situace, tíže potíží, výše rizika estrogenního deficitu, přítomnosti rizikových faktorů pro léčbu a přetrvávajících potíží po vysazení léčby.

Riziko hormonální léčby se mírně zvyšuje po 10 letech po menopauze a ve věku nad 60 let, zejména vůči kardiovaskulárnímu systému a riziku stařecké demence. Vůči karcinomu prsu riziko mírně stoupá po 5 letech kombinované estrogen-progestogenní léčby a po 7 letech léčby samotnými estrogeny. Samotné estrogeny podávané do 7 let riziko vzniku karcinomu prsu dokonce snižují.

Estrogeny jsou zlatým standardem pro léčbu vazomotorických potíží, jejich úspěšnost je 80-90 %. Úspěšnost včasné léčby se navíc projevuje skrytě v prevenci později vznikajících kardiovaskulárních nemocí, osteoporózy a zlomenin kostí.

Vazomotorické symptomy jsou primární indikací pro postmenopauzální hormonální terapii. Tou současně léčíme i estrogenní deficit a jeho pozdější následky.

Preferujeme dlouhodobou nízkodávkovou hormonální léčbu v časné postmenopauze (do 10 let po menopauze), trvající minimálně 5 let.

Otázkou zůstává léčba vazomotorických symptomů v premenopauze a v perimenopauze, kdy je produkce estrogenů více méně normální a nejde o příznaky estrogenního deficitu.

Lékem blízké budoucnosti bude estetrol (E4), který má pozitivní účinek na vazomotorické příznaky a kost a příznivý účinek na prs. Má ale proliferační účinek na endometrium, je proto vhodné jeho doplnění progestogenem.

Alternativní terapie - prostředky této léčby klimakterického syndromu nejsou účinné jako estrogeny. Klinickým požadavkem pro úspěšnou léčbu je snížení potíží nejméně o 50 %.

Máme řadu alternativních metod od fyzikálních jako je elektroanalgézie (úspěšnost až 85,7 % v peri- a 67,4 % v postmenopauze), akupunktura, elektroakupunktura, čínská moxa, cvičení (jóga) až k fytohormonům a antidepresantům.

Výhodou fytohormonů a fytoestrogenů je, že nemají kontraindikace, mají pozitivní vliv na kost (zpomalují rezorpci, ale nesnižují riziko fraktur), mají příznivý vliv na některé markery kardiovaskulárního rizika. Jejich účinek převyšuje placebo - sója a červený jetel snižují vazomotorické potíže o více než 50 %, ploštičník (cimicifuga racemosa) o 34 %. Je možná kombinace hormonální léčby s fytoestrogeny. Nevýhodou je, že jejich účinek se příliš neliší od placeba, častěji se vyskytují nežádoucí účinky, existuje otázka způsobu výroby, různého složení preparátů a kontrola jejich kvality.

Gabapentin (GABA) – je thymoleptikum 3.generace, které v denní dávce 2400 mg snižuje návaly horka až o 70 %, v denní dávce 900 mg o více než 50 %. Nevýhodou je účinek menší než estrogeny a riziko nežádoucích účinků (závratě a somnolence).

Clonidin – je alfa adrenergní agonista, jehož účinek může snížit návaly horka až o 60 %, jeho nevýhodou je riziko nežádoucích účinků na začátku léčby.

Antidepresanty - ostatní thymoleptika - venlafaxin (v denní dávce 75 mg snižuje návaly o 60-66 %), Desvenlafaxin (snížení o 45 %), paroxetin (v denní dávce 20 nebo 30 mg snížení o 65 %) a Fluoxetin (v denní dávce 20 mg snížení o 50 %). Antidepresanty zmenšují příznaky klimakterického syndromu u žen při neúčinnosti nebo kontraindikaci hormonální léčby. Nelze je doporučit u žen s osteoporózou, protože zvyšují úbytek kosti a zvyšují riziko fraktur. Jejich léčba vyžaduje měření BMD (bone mineral density), zvýšený příjem vápníku a vitamínu D. Jsou alternativou u žen léčených pro karcinom prsu. Venlafaxin v dávce 75 mg je účinný a lépe tolerovaný než gabapentin u pacientek s karcinomem prsu. Oba snižují frekvenci a intenzitu návalů horka o 66 %. Podobnou účinnost má clonidin, který je lépe tolerován.

Všeobecně tyto nehormonální látky snižují návaly horka o 50-60 %. Tento účinek je mnoha ženami akceptován. Látky, inhibující enzym CY2D6, mohou ovlivňovat metabolismus tamoxifenu a mohou snižovat jeho účinek v prevenci nového karcinomu prsu. Prostředky, které mají interakci se systémem cytochromu P450, jako paroxetin a fluoxetin, by neměly být užívány ve spojení s tamoxifenem pro léčbu deprese a vazomotorických symptomů.

Přestože gabapentin, clonidin a antidepresanty nejsou určeny pro tuto indikaci, mohou být použity při léčbě klimakterického syndromu při kontraindikaci nebo neúčinnosti hormonální léčby nebo tam, kde je alternativa žádoucí, jako u symptomatických pacientek léčených pro karcinom prsu. Neúčinnost hormonální léčby vůči příznakům klimakterického syndromu neznamená, že tato léčba není potřebná. V postmenopauze je v prevenci organického a metabolického estrogen-deficitního syndromu léčba estrogeny nezastupitelná. Alternativní léky ji mohou doplňovat.